AlphaFold débloque l'une des plus grandes énigmes de la biologie

Le système d’IA aide les chercheurs à reconstituer l’une des plus grandes structures moléculaires des cellules humaines

Lorsque Pietro Fontana a rejoint le Wu Lab de la Harvard Medical School et du Boston Children's Hospital en mai 2019, il avait devant lui ce qui a été appelé l'un des puzzles géants les plus difficiles au monde. Il s’agissait de reconstituer un modèle du complexe des pores nucléaires, l’une des plus grandes machines moléculaires des cellules humaines.

« Dès le début, c'était très difficile », explique-t-il. Le complexe a été appelé un monstre pour cause : il est constitué de plus de 30 sous-unités protéiques différentes, appelées nucléoporines, et en contient au total plus de 1 000, intimement liées entre elles.

Ainsi, lorsqu’il s’est mis à utiliser AlphaFold dans son travail pour la première fois deux ans plus tard – avec Alexander Tong de l’Université de Californie à Berkeley, qui connaissait mieux le système d’IA – il n’était pas sûr que cela l’aiderait. Mais ce qui a suivi à l’été 2021 a été un moment décisif quelque peu inattendu. AlphaFold a prédit les structures des nucléoporines qui n’avaient pas été déterminées auparavant, dévoilant ainsi davantage le complexe des pores nucléaires. Grâce à l'IA, ils pourraient générer un modèle presque complet de l'anneau cytoplasmique du complexe.

« De nombreux composants étaient déjà bien connus, mais avec AlphaFold, nous avons également construit ceux qui étaient structurellement inconnus », explique-t-il. « J'ai commencé à réaliser à quel point il s'agissait d'un outil important et utile pour nous. Je pense qu’AlphaFold a complètement changé l’idée de la biologie structurale.

Les scientifiques moléculaires comme Fontana se consacrent depuis des décennies au déchiffrement du complexe des pores nucléaires. C'est important car il est le gardien de tout ce qui entre et sort du noyau et on pense qu'il contient des réponses à toutes les questions. un nombre croissant de maladies humaines gravesy compris sclérose latérale amyotrophique (SLA) et autres maladies neurodégénératives. Savoir comment le complexe est assemblé pourrait ouvrir la porte à d’autres découvertes révolutionnaires, voire salvatrices.

Le complexe, à lui seul, constitue un défi de taille, mais ses nombreuses parties variées représentent une complication supplémentaire. « C'est une difficulté majeure pour parvenir à une résolution (suffisamment claire) permettant d'interpréter la séquence et la structure du complexe », explique Hao Wu, chercheur principal du laboratoire. Même avec beaucoup de données, l’équipe ne gérait auparavant que des images structurelles de résolution moyenne.

Les pièces manquantes du puzzle ont également entravé les progrès. Sans l'ensemble complet, il est difficile de dire comment le puzzle s'adapte, explique Wu. « Pour comprendre comment les différentes sous-unités protéiques s'assemblent, vous avez vraiment besoin d'aide sur leurs structures individuelles », explique Wu.

C'est là qu'AlphaFold a changé la donne pour le Wu Lab qui comprenait également Ying Dong et Xiong Pi. En l'utilisant comme système modèle, l'équipe a réussi à cartographier toutes les différentes structures de sous-unités jusque-là inconnues. « Lorsque nous avons commencé à essayer, nous ne savions pas vraiment si les prévisions correspondraient bien à la carte », se souvient Wu. «Mais c'est ce qui s'est passé. C’était assez remarquable.

Bien entendu, la science est un effort de collaboration. Lorsqu'il s'agit de résoudre une énigme aussi complexe que le complexe des pores nucléaires, ce n'est pas seulement un travail d'équipe, mais l'aboutissement de la diligence et de la ténacité de nombreuses équipes à travers le monde. Outre-Atlantique, des scientifiques de l’Institut Max Planck de biophysique (MPIBP) et du Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) en Allemagne ont utilisé AlphaFold en combinaison avec la tomographie cryoélectronique pour modéliser le PNJ humain. Ce qu'ils ont réalisé jusqu'à présent est un nouveau modèle deux fois plus complet que l'ancien. Couvrant désormais les deux tiers du PNJ, une grande partie du puzzle a été résolue et un grand pas a été franchi vers la compréhension de la manière dont il contrôle ce qui entre et sort du noyau cellulaire.

Il reste encore du chemin à parcourir – il reste le dernier tiers. Et même si AlphaFold facilitera la résolution du puzzle restant, les scientifiques sont également conscients de ses limites. Selon Wu, le système d’IA a bien fonctionné dans le cas du complexe de pores nucléaires car ses sous-unités contenaient des structures hélicoïdales répétées, qui ont tendance à être plus faciles à prédire. Mais ce n’est peut-être pas aussi simple pour d’autres protéines.

Il est important de ne pas traiter AlphaFold – ni aucun autre outil d’IA d’ailleurs – comme une solution ultime. Tong. « En fait, AlphaFold peut vous donner des résultats très étranges », explique Wu. « Mais si vous comprenez comment il prédit, vous pouvez en tenir compte (dans l'analyse). »

Pourtant, il est clair qu’AlphaFold a non seulement repoussé les limites de la science, mais l’a également fait dans un laps de temps que l’on croyait auparavant impossible. « Je suis heureux qu'AlphaFold soit sorti au bon moment car il a tout accéléré de manière significative », déclare Fontana.

Fontana P., Dong Y., Pi X., Tong AB, Hecksel CW, Wang L., Fu TM., Bustamante C., Wu H. Structure de l'anneau cytoplasmique du complexe de pores nucléaires par cryo-EM intégratif et AlphaFold. Sciences 376, 6598, (2022). DOI : 10.1126/science.abm9326.