La course pour guérir un milliard de personnes d’une maladie parasitaire mortelle

Les chercheurs accélèrent leur recherche de traitements salvateurs contre la leishmaniose

«Nous étions sur le point d'abandonner», déclare le Dr Benjamin Perry, chimiste médicinal à l'Institut. Initiative Médicaments contre les maladies négligées (DNDi). Lorsque Perry a rejoint l'organisation il y a sept ans, basée à Genève, en Suisse, son objectif était d'accélérer la découverte de nouveaux traitements pour deux maladies parasitaires potentiellement mortelles, La maladie de Chagas et leishmaniose. Dans l’ensemble, ils ont obtenu beaucoup de succès. Cependant, pour un médicament potentiel contre la leishmaniose dans le portefeuille diversifié de DNDi, les progrès ont ralenti jusqu'à s'arrêter.

« Nous n'avons pas trouvé de moyens d'apporter des changements susceptibles d'améliorer la molécule médicamenteuse », explique Perry. « Soit il a perdu toute sa puissance antiparasitaire, soit il est resté le même. »

Cependant, les choses ont changé lorsque Perry et ses collaborateurs ont entendu parler du système d'IA de DeepMind, AlphaFold. Aujourd’hui, en combinant travail de détective scientifique et IA, les chercheurs ont ouvert la voie à la transformation de cette molécule en un véritable traitement contre une maladie dévastatrice.

De nouveaux traitements contre la leishmaniose ne peuvent pas arriver assez tôt. La maladie est causée par des parasites du genre Leishmania et se propage par les piqûres de phlébotomes dans les pays du monde entier. Asie, Afrique, Amériques et Méditerranée.

La leishmaniose viscérale, la forme la plus grave, provoque de la fièvre, une perte de poids, de l'anémie et une hypertrophie de la rate et du foie. « Si elle n'est pas traitée, elle est mortelle », déclare le Dr Gina Muthoni Ouattara, directrice médicale principale du DNDi à Nairobi, au Kenya. La leishmaniose cutanée, la forme la plus courante, provoque des lésions cutanées et laisse des cicatrices durables.

À l'échelle mondiale, environ un milliard de personnes risquent de contracter la leishmaniose et chaque année il y a 50 à 90 000 nouveaux cas de leishmaniose viscérale, majoritaire chez les enfants. Bien que les traitements médicaux varient selon les régions, la plupart sont longs et entraînent des effets secondaires importants.

En Afrique de l'Est, le traitement de première intention de la leishmaniose viscérale consiste en une cure de 17 jours de deux injections quotidiennes de deux médicaments distincts, stibogluconate de sodium et paromomycine, administré à l'hôpital. « Même pour un adulte, ces injections sont très douloureuses, on peut donc imaginer devoir faire ces deux injections à un enfant tous les jours pendant 17 jours », explique Ouattara. Avant le travail crucial de DNDi pour développer une thérapie combinée plus courte et plus efficace, cette le traitement a duré 30 jours.

Un traitement alternatif nécessite une perfusion intraveineuse qui doit être conservée au réfrigérateur et administrée dans des conditions stériles. « Le plus limitant, c'est que tous ces traitements doivent être dispensés à l'hôpital », explique Ouattara. Cela augmente les coûts et signifie que les patients et leurs soignants manquent de revenus, d'école et de temps avec leur famille. «Cela affecte vraiment les communautés.»

Les efforts antérieurs de DNDi ont déjà permis de réduire le temps passé à l'hôpital par les patients atteints de leishmaniose viscérale. Mais l'objectif ultime de l'organisation est de mettre au point un traitement oral qui pourrait être administré dans un établissement de santé local, ou même à domicile.

Ce genre d’amélioration radicale pourrait nécessiter des médicaments entièrement nouveaux. Si vous recherchez des composés complètement nouveaux à transformer en traitements, par où commencer ?

L'approche de DNDi en matière de découverte de médicaments dans ce domaine de recherche pourrait être qualifiée de « vieille école », dit Perry, bien qu'il maintienne qu'il y a une raison à cela : c'est souvent la meilleure façon de découvrir des médicaments. Premièrement, les chercheurs examinent des milliers de molécules pour trouver celles qui semblent prometteuses pour attaquer l’organisme pathogène dans son ensemble. Ensuite, ils modifient ces molécules pour tenter de les rendre plus efficaces. « C'est un peu plus de « force brute » », dit-il. « Nous ne savons généralement pas comment ça se passe. »

Cette approche par essais et erreurs constitue le meilleur moyen de trouver de nouveaux traitements pour les patients, explique Perry. Mais l’étape d’optimisation peut donner l’impression de trébucher dans le noir. « Vous vous dites : « D'accord, eh bien, j'ai ce produit chimique, apportez-y simplement quelques modifications aléatoires », ce qui fonctionne parfois », explique Perry. Mais avec leur molécule prometteuse contre la leishmaniose, ils se seraient heurtés à un mur de briques. « Nous avions essayé cela et cela n'avait pas fonctionné. »

L'espoir s'amenuisant, DNDi a envoyé la molécule à Michael Barrettprofesseur à l'Université de Glasgow, au Royaume-Uni, qui utilise depuis une décennie une technique appelée métabolomique pour comprendre comment fonctionnent les médicaments.

« Il existe toutes sortes de processus chimiques qui se produisent dans notre corps au cours desquels nous découpons les molécules en éléments constitutifs, puis les reconstruisons », explique Barrett. « C'est vraiment la base de la vie. » Collectivement, ces réactions chimiques constituent notre métabolisme. Les parasites, comme celui qui cause la leishmaniose, ont également un métabolisme.

Les réactions métaboliques sont régulées par des catalyseurs biologiques appelés enzymes. De nombreux médicaments agissent en interférant avec ces enzymes. Barrett et son groupe recherchent donc des changements dans les molécules produites au cours des réactions métaboliques pour comprendre l'action d'un médicament.

Il a appliqué la molécule de DNDi sur un parasite Leishmania. « Effectivement, le métabolisme a changé », dit-il. Barrett et ses collègues ont constaté une forte augmentation d'une molécule dont le rôle est de se transformer en phospholipides, un type de molécule de graisse qui constitue les membranes cellulaires. Pourtant, dans le même temps, le nombre de phospholipides réellement produits diminuait.

Barrett a compris que l'enzyme qui aurait transformé la première molécule en phospholipides était celle qui était affectée par le médicament. L'interruption de cette réaction était la façon dont la molécule tuait le parasite.

Mais après avoir surmonté un obstacle, le groupe de Barrett en a heurté un autre. Ils voulaient savoir à quoi ressemblait leur enzyme cible, mais trouver sa structure expérimentalement serait presque impossible car il s’agissait d’un type de protéine notoirement difficile à travailler en laboratoire. « Il s'incruste dans la membrane, ce qui rend la manipulation très difficile », explique Barrett.

Cela aurait pu être la fin de l'histoire. Mais au lieu de cela, Perry a mis Barrett en contact avec des chercheurs de DeepMind qui travaillaient sur AlphaFold, un système d'IA qui prédit la structure 3D d'une protéine à partir de sa séquence d'acides aminés. L'équipe AlphaFold a pris la séquence d'acides aminés de la protéine cible et est revenue avec exactement ce dont Barrett et ses collègues avaient besoin : une prédiction de sa structure 3D.

Le groupe de Barrett a pris cette structure, ainsi que celle de la molécule de DNDi, et a pu comprendre comment elles s'assemblaient – ​​ce qui a permis de déterminer, au moins virtuellement, comment le médicament se lie à la protéine.

Depuis, DeepMind, en partenariat avec l'Institut européen de bioinformatique de l'EMBL, a réalisé une base de données de millions de structures protéiques à la disposition des chercheurs. Une implémentation open source du système AlphaFold est aussi disponible. « N'importe qui peut désormais simplement prendre sa séquence d'acides aminés protéiques, la brancher sur AlphaFold et en extraire une structure », explique Barrett. « C'est révolutionnaire. »

«C'est, pour moi, le plus grand changement qu'AlphaFold a apporté à l'environnement scientifique», déclare Perry. « Les gens se demandent toujours : « Avons-nous examiné la structure AlphaFold ? C'est devenu un langage courant. »

L’accès aux prédictions sur la structure des protéines s’avère utile à bien des égards pour les chercheurs en découverte de médicaments.

Il existe plus de 20 espèces différentes de parasites Leishmania qui provoquent des maladies chez les humains, mais le groupe de Barrett travaille avec une seule espèce, Leishmania mexicana. Même si une grande partie de leurs découvertes s'applique aux autres, ce n'est pas une évidence. Ils doivent donc recouper toutes leurs découvertes. « Nous pouvons obtenir la version Leishmania donovani de ce gène cible, nous pouvons la transmettre très rapidement à l'algorithme AlphaFold et voir si la version donovani se plie de la même manière que la version mexicaine ? »

Il existe également une version humaine de l’enzyme cible Barrett identifiée chez le parasite Leishmania. Les chercheurs devront s'assurer que seule la version parasitaire de l'enzyme est attaquée par un nouveau médicament, afin d'éviter les effets secondaires potentiels pour les patients – ce qui sera plus facile s'ils savent à quoi ressemble la version humaine. «Nous avons également obtenu cette structure d'AlphaFold», explique Perry.

Bien entendu, AlphaFold ne peut pas plier avec précision toutes les protéines possibles. Et pour ceux qui le peuvent, la structure à elle seule ne fournit pas tout ce dont les chercheurs en découverte de médicaments ont besoin. La prochaine étape consisterait à développer un système d’IA capable de prédire l’amarrage – en prenant la structure et le médicament et en déterminant où ils s’emboîtent.

Bien qu’il reste encore un long chemin à parcourir avant que la molécule découverte par Barrett ne devienne un véritable traitement contre la leishmaniose – si jamais elle y parvient – ​​elle a démontré qu’AlphaFold peut abaisser une barrière lorsqu’il s’agit de rechercher de nouveaux médicaments. Pour les chercheurs à la recherche de nouveaux traitements contre les maladies négligées, pour lesquelles les financements sont souvent limités, cela pourrait faire toute la différence.

Lorsque les chercheurs en découverte de médicaments ne savent pas comment optimiser une molécule prometteuse, aller au-delà de simples ajustements rapides et faciles signifie investir beaucoup plus de temps et d’argent. Lorsque le financement est rare, c'est plus difficile à vendre. « Nous ne pouvons pas nous attaquer aux problèmes liés aux maladies tropicales négligées parce que l'argent n'est pas là », déclare Barrett.

Mais un outil comme AlphaFold pourrait être accessible aux chercheurs qui ne peuvent pas utiliser d’équipement coûteux pour déterminer la chimie de leurs composés. « La plupart des maladies avec lesquelles nous travaillons sont endémiques dans des pays où les infrastructures ne sont pas nécessairement très performantes », explique Perry.

Si AlphaFold peut aider à comprendre comment une molécule agit contre une maladie en rendant visible la structure ciblée par le médicament – ​​comme cela a été le cas avec le nouveau médicament potentiel de DNDi contre la leishmaniose – cela pourrait également ouvrir la voie à des chimistes médicinaux comme Perry qui pourraient se retrouver dans une impasse. molécule en un véritable traitement. « Nous ne pouvions pas regarder cette façon sophistiquée dont notre molécule interagit avec la structure et dire, nous avons juste besoin d'un autre carbone ici, ou nous débarrasser de cet azote, le déplacer – ce genre de choses était interdit pour nous », il dit. « Sauf que maintenant, ce n'est plus le cas. »