Arrêter le paludisme dans son élan

Développer un meilleur vaccin contre le paludisme avec l’aide de l’IA qui pourrait sauver des centaines de milliers de vies chaque année

Lorsque le biochimiste Matthew Higgins a créé son groupe de recherche en 2006, il avait le paludisme en ligne de mire. Cette maladie transmise par les moustiques vient juste derrière la tuberculose en termes d’impact dévastateur à l’échelle mondiale. Le paludisme a tué environ 627 000 personnes en 2020, pour la plupart des enfants de moins de cinq ans, et près de la moitié de la population mondiale est à sa portée, même si l'Afrique est de loin la plus durement touchée. Les symptômes de l’infection peuvent commencer par une simple fièvre et un mal de tête, ce qui rend l’infection facilement ignorée ou mal diagnostiquée – et donc non traitée.

La prévention du paludisme est donc la priorité. C'est pourquoi Higgins, professeur de parasitologie moléculaire à l'Université d'Oxford, travaille sans relâche avec son équipe pour comprendre comment le parasite du paludisme interagit avec les protéines de l'hôte humain. Leur objectif est d’utiliser ces connaissances pour concevoir des thérapies améliorées, notamment un vaccin qui sera beaucoup plus efficace que celui actuellement disponible.

Lorsqu’un humain est piqué par un moustique femelle infecté, l’un des cinq types de parasites du paludisme peut pénétrer dans la circulation sanguine. Ces parasites unicellulaires sont généralement transportés vers le foie, où ils mûrissent et se multiplient, en libérant davantage dans la circulation sanguine. Les symptômes tels que la fièvre, les frissons, la fatigue et les nausées peuvent n’apparaître que 10 jours à quatre semaines après l’infection, mais la rapidité du diagnostic est cruciale. Parmi les cinq espèces de parasites responsables du paludisme chez l’homme, deux sont particulièrement dangereuses. Par exemple, une infection à Plasmodium falciparum peut, si elle n’est pas traitée, dégénérer soudainement en une maladie grave et en la mort en une journée.

Le principal défi pour Higgins est la nature changeante des parasites du paludisme. Leur capacité à modifier constamment leur apparence ainsi que celle des cellules de leur hôte (le sang rouge) leur permet d’échapper au système immunitaire humain. « En termes de découverte de médicaments ou de vaccins, il est difficile de les cerner et de décider quoi cibler », dit-il. La possibilité de mettre au point un vaccin pleinement efficace – seul moyen d’arrêter le paludisme – semblait lointaine.

L’urgence de la course au développement d’un vaccin efficace est soulignée par le nombre d’équipes travaillant pour atteindre cet objectif. Actuellement, RTS,S, largement connu sous son nom de marque Mosquirix, est la seule inoculation approuvée. Il a été conçu pour les enfants et en octobre 2021. Son arrivée a été une « énorme avancée » et une « très bonne nouvelle », estime Higgins. Étant donné que le RTS,S ne cible que la première étape d’une infection, au cours de laquelle le parasite du paludisme est transporté vers le foie, son taux d’efficacité n’est que d’environ 30 %. « 30 %, c’est une grosse affaire. Cela signifie beaucoup de vies sauvées », dit-il. « Mais nous sommes encore loin des 100 % que nous souhaitons. »

Plus récemment, une autre équipe de l’Université d’Oxford – l’Institut Jenner – a rapporté des résultats prometteurs avec un autre vaccin similaire. Son approche, qui consiste en trois doses suivies d'un rappel un an plus tard, présente un taux d'efficacité de 77 %. Cependant, comme Mosquirix, ce vaccin intercepte le premier stade pré-hépatique du cycle de vie du parasite du paludisme.

En revanche, Higgins – avec ses collaborateurs Simon Draper et Sumi Biswas basés à Oxford – développe des immunogènes pour un vaccin en plusieurs étapes qui peut fonctionner simultanément à chaque phase du cycle d'infection. Au-delà de l'entrée initiale du parasite dans les cellules hépatiques humaines, l'objectif ultime du laboratoire est de parvenir à un vaccin capable non seulement de cibler l'invasion des cellules sanguines qui suit l'infection, mais également la dernière étape de reproduction du cycle de vie du parasite, qui implique la fusion de son mâle. et les gamètes femelles. Il est important d'aborder cette étape, car les humains infectés peuvent autrement transmettre le parasite à des moustiques non infectés s'ils sont à nouveau piqués, poursuivant ainsi le cycle.

Les progrès ont été difficiles et lents. Pour illustrer pourquoi, considérons le virus COVID-19. Ce type de coronavirus n’a qu’une seule protéine de pointe à sa surface qu’un vaccin doit cibler. Les parasites du paludisme, quant à eux, possèdent des centaines, voire des milliers de protéines de surface, selon Higgins. Et c'est un métamorphe glissant.

Fondamentalement, le développement d’un vaccin contenant un composant essentiel pour perturber l’infection nécessite de connaître la structure moléculaire d’une protéine de surface des gamètes – Pfs48/45 – essentielle au développement du parasite dans l’intestin moyen du moustique. C’est là que Higgins et son équipe ont déraillé. Pendant des années, ils ont tenté de déchiffrer la forme de la protéine, avec un succès limité. Même en utilisant deux des meilleures techniques expérimentales disponibles pour discerner la structure d'une protéine – la cristallographie aux rayons X et la cryomicroscopie électronique – les chercheurs n'ont pu obtenir que des images floues et de faible résolution. En conséquence, leurs modèles structurels des Pfs48/45 étaient nécessairement imparfaits et incomplets.

C’était jusqu’à l’arrivée d’AlphaFold.

« Nous luttions contre ce problème depuis des années, essayant d'obtenir les détails dont nous avions besoin », explique Higgins. « Ensuite, nous avons ajouté AlphaFold au mix. Et lorsque nous avons combiné notre modèle avec la structure prédite par Alphafold, nous avons pu soudainement voir comment l'ensemble du système fonctionnait. Higgins se souvient du moment passionnant où son doctorant Kuang-Ting Ko – « qui avait essayé toutes sortes de choses différentes pour améliorer les images expérimentales » – a fait irruption dans le bureau avec la nouvelle.

« Ce fut un grand soulagement », déclare Higgins, et un tournant pour le projet. La combinaison d’un travail expérimental laborieux et de la prédiction de l’IA a rapidement permis d’obtenir une vision précise de Pfs48/45. « Les informations cruciales d'AlphaFold nous ont permis de décider quels fragments de protéines nous voulons introduire dans un vaccin et comment nous voulons organiser ces protéines », explique Higgins. « AlphaFold nous a permis de faire passer notre projet à un niveau supérieur, du stade scientifique fondamental au stade de développement préclinique et clinique. »

AlphaFold n’est bien sûr pas sans défauts. Higgins a noté que même si le système d'IA fonctionnait bien pour prédire comment chaque module d'une protéine adoptait sa structure, il y avait des cas où ses visualisations 3D étaient un peu erronées. Pour obtenir les résultats les plus précis et les plus fiables, il est préférable d’utiliser AlphaFold avec des outils plus traditionnels tels que la cryomicroscopie électronique, explique-t-il. « Je suis sûr que les prédictions d'AlphaFold s'amélioreront de plus en plus. Mais pour l’instant, combiner les connaissances expérimentales avec les modèles AlphaFold est l’approche optimale, car elle nous permet de tout reconstituer. C’est l’approche que nous adoptons pour bon nombre de nos projets.

Le collaborateur de Higgins, le professeur Sumi Biswas, mènera un essai clinique humain sur Pfs48/45 début 2023. Maintenant que la structure de Pfs48/45 est comprise, cela permettra aux groupes Biswas et Higgins de travailler ensemble pour comprendre la réponse immunitaire générée. dans ces essais de vaccination et pour concevoir des vaccins améliorés. Dans le but de développer un vaccin qui fonctionne à chaque étape du cycle de vie du paludisme, Higgins fait également des progrès dans la compréhension d'une autre cible, un grand complexe protéique clé dans le stade du paludisme où les parasites infectent les globules rouges, provoquant l'apparition du paludisme. de symptômes. En utilisant une combinaison d’AlphaFold et de cryo-EM, l’équipe travaille dur pour comprendre comment ce complexe s’articule.

En regardant plus loin, Higgins envisage AlphaFold comme une technologie essentielle pour créer de nouvelles protéines utiles à partir de zéro, un processus connu sous le nom de conception de protéines de novo. « L'avenir d'AlphaFold ne consiste peut-être pas tant à prédire les molécules qui existent déjà dans les cellules, mais plutôt à prédire les structures des molécules que les gens conçoivent pour des applications spécifiques, telles que les vaccins », dit-il. « Si nous sommes capables de concevoir des protéines, puis d'utiliser AlphaFold pour prédire si elles se replieront comme nous en avons besoin, cela sera très puissant. »