Tout médicament pris par voie orale doit traverser la muqueuse du tube digestif. Les protéines de transport présentes sur les cellules qui tapissent le tube digestif contribuent à ce processus, mais pour de nombreux médicaments, on ne sait pas lequel de ces transporteurs ils utilisent pour sortir du tube digestif.
L'identification des transporteurs utilisés par des médicaments spécifiques pourrait contribuer à améliorer le traitement des patients, car si deux médicaments dépendent du même transporteur, ils peuvent interférer l'un avec l'autre et ne doivent pas être prescrits ensemble.
Des chercheurs du MIT, du Brigham and Women's Hospital et de l'Université Duke ont développé une stratégie à plusieurs volets pour identifier les transporteurs utilisés par différents médicaments. Leur approche, qui utilise à la fois des modèles tissulaires et des algorithmes d’apprentissage automatique, a déjà révélé qu’un antibiotique couramment prescrit et un anticoagulant peuvent interférer l’un avec l’autre.
« L’un des défis de la modélisation de l’absorption est que les médicaments sont soumis à différents transporteurs. Cette étude porte sur la façon dont nous pouvons modéliser ces interactions, ce qui pourrait nous aider à rendre les médicaments plus sûrs et plus efficaces, et à prédire des toxicités potentielles qui auraient pu être difficiles à prévoir jusqu'à présent », explique Giovanni Traverso, professeur agrégé de génie mécanique au MIT. , gastro-entérologue au Brigham and Women's Hospital et auteur principal de l'étude.
En savoir plus sur les transporteurs qui aident les médicaments à traverser le tube digestif pourrait également aider les développeurs de médicaments à améliorer la capacité d'absorption des nouveaux médicaments en ajoutant des excipients qui améliorent leurs interactions avec les transporteurs.
Yunhua Shi et Daniel Reker, anciens postdoctorants du MIT, sont les principaux auteurs de l'étude, qui apparaît aujourd'hui dans Génie biomédical naturel.
Transport de drogue
Des études antérieures ont identifié plusieurs transporteurs dans le tractus gastro-intestinal qui aident les médicaments à traverser la muqueuse intestinale. Trois des plus couramment utilisés, qui ont fait l'objet de la nouvelle étude, sont BCRP, MRP2 et PgP.
Pour cette étude, Traverso et ses collègues ont adapté un modèle de tissu ils s'étaient développés en 2020 pour mesurer la capacité d'absorption d'un médicament donné. Cette configuration expérimentale, basée sur des tissus intestinaux de porc cultivés en laboratoire, peut être utilisée pour exposer systématiquement les tissus à différentes formulations de médicaments et mesurer leur absorption.
Pour étudier le rôle de transporteurs individuels dans le tissu, les chercheurs ont utilisé de courts brins d'ARN appelés siARN pour inhiber l'expression de chaque transporteur. Dans chaque section de tissu, ils ont détruit différentes combinaisons de transporteurs, ce qui leur a permis d'étudier comment chaque transporteur interagit avec de nombreux médicaments différents.
« Il existe plusieurs chemins que les médicaments peuvent emprunter à travers les tissus, mais on ne sait pas quel chemin. Nous pouvons fermer les routes séparément pour déterminer si nous fermons cette route, la drogue passe-t-elle toujours ? Si la réponse est oui, alors il n'utilise pas cette route », déclare Traverso.
Les chercheurs ont testé 23 médicaments couramment utilisés à l’aide de ce système, leur permettant d’identifier les transporteurs utilisés par chacun de ces médicaments. Ensuite, ils ont formé un modèle d’apprentissage automatique sur ces données, ainsi que sur les données de plusieurs bases de données de médicaments. Le modèle a appris à prédire quels médicaments interagiraient avec quels transporteurs, sur la base des similitudes entre les structures chimiques des médicaments.
À l’aide de ce modèle, les chercheurs ont analysé un nouvel ensemble de 28 médicaments actuellement utilisés, ainsi que 1 595 médicaments expérimentaux. Cet examen a donné près de 2 millions de prédictions d’interactions médicamenteuses potentielles. Parmi eux figurait la prédiction selon laquelle la doxycycline, un antibiotique, pourrait interagir avec la warfarine, un anticoagulant couramment prescrit. Il était également prévu que la doxycycline interagirait avec la digoxine, utilisée pour traiter l'insuffisance cardiaque, le lévétiracétam, un médicament antiépileptique, et le tacrolimus, un immunosuppresseur.
Identifier les interactions
Pour tester ces prédictions, les chercheurs ont examiné les données d’environ 50 patients qui prenaient l’un de ces trois médicaments lorsqu’on leur avait prescrit de la doxycycline. Ces données, provenant d'une base de données de patients du Massachusetts General Hospital et du Brigham and Women's Hospital, ont montré que lorsque la doxycycline était administrée à des patients prenant déjà de la warfarine, le taux de warfarine dans le sang des patients augmentait, puis redescendait après leur prise. j'ai arrêté de prendre de la doxycycline.
Ces données ont également confirmé les prédictions du modèle selon lesquelles l'absorption de la doxycycline est affectée par la digoxine, le lévétiracétam et le tacrolimus. Un seul de ces médicaments, le tacrolimus, avait été soupçonné d'interagir avec la doxycycline.
« Ce sont des médicaments couramment utilisés, et nous sommes les premiers à prédire cette interaction en utilisant ce modèle accéléré in silico et in vitro », explique Traverso. « Ce type d’approche vous donne la possibilité de comprendre les implications potentielles en matière de sécurité de l’administration simultanée de ces médicaments. »
En plus d’identifier les interactions potentielles entre des médicaments déjà utilisés, cette approche pourrait également être appliquée aux médicaments en cours de développement. Grâce à cette technologie, les développeurs de médicaments pourraient affiner la formulation de nouvelles molécules médicamenteuses pour prévenir les interactions avec d’autres médicaments ou améliorer leur absorbabilité. Vivtex, une société de biotechnologie cofondée en 2018 par l'ancien postdoctorant du MIT Thomas von Erlach, le professeur Robert Langer du MIT et Traverso pour développer de nouveaux systèmes d'administration de médicaments par voie orale, poursuit désormais ce type de réglage des médicaments.
La recherche a été financée en partie par les National Institutes of Health des États-Unis, le Département de génie mécanique du MIT et la Division de gastroentérologie du Brigham and Women's Hospital.
Les autres auteurs de l'article incluent Langer, von Erlach, James Byrne, Ameya Kirtane, Kaitlyn Hess Jimenez, Zhuyi Wang, Natsuda Navamajiti, Cameron Young, Zachary Fralish, Zilu Zhang, Aaron Lopes, Vance Soares, Jacob Wainer et Lei Miao.
